藍(lán)色小藥丸的價(jià)格依然堅(jiān)挺。過(guò)去一年雖然是萬(wàn)艾可專利到期的第一年，但中國(guó)消費(fèi)者并沒(méi)有看到預(yù)期中的降價(jià)，100毫克一片裝，售價(jià)還是128元。治療男性性功能勃起障礙(ED)、俗稱“偉哥”的萬(wàn)艾可，由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)，在華專利于2014年7月1日到期。此前醫(yī)藥界普遍認(rèn)為，到期后它會(huì)降價(jià)，十余家中國(guó)藥企也向藥監(jiān)部門(mén)申請(qǐng)仿制萬(wàn)艾可。

仿制是制藥產(chǎn)業(yè)中被允許的普遍做法。獲得專利的藥品被稱為“原研藥”，當(dāng)專利到期后，其他藥企可使用藥物的化學(xué)合成物專利，自行開(kāi)發(fā)配方工藝并合法生產(chǎn)仿制藥。醫(yī)學(xué)界的共識(shí)是，仿制藥在劑型、規(guī)格、給藥途徑、質(zhì)量以及藥效和適應(yīng)癥方面，都應(yīng)與原研藥等同。在歐美市場(chǎng)，對(duì)于超過(guò)專利期的藥品，迫于仿制藥競(jìng)爭(zhēng)壓力，藥廠多會(huì)主動(dòng)降價(jià)，否則銷(xiāo)量可能大幅下跌。萬(wàn)艾可在其他國(guó)家專利到期后，不乏降價(jià)先例。在泰國(guó)，萬(wàn)艾可降價(jià)約30%;澳大利亞每粒萬(wàn)艾可售價(jià)不到20元人民幣。

然而，艾美仕市場(chǎng)研究公司數(shù)據(jù)顯示：2014年，萬(wàn)艾可在中國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)量不降反增，增幅達(dá)47%。數(shù)據(jù)顯示，許多國(guó)外藥品專利失效后，在中國(guó)市場(chǎng)仍維持原價(jià)，銷(xiāo)量也未受影響。

中國(guó)的化學(xué)藥品市場(chǎng)多以仿制藥為主，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)八成以上為仿制藥。目前原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)約4800家，這些制藥企業(yè)擁有化藥品種批準(zhǔn)文號(hào)10.5萬(wàn)個(gè)，絕大部分為仿制藥，仿制藥市場(chǎng)規(guī)模約為5000億元。仿制藥本以低價(jià)戰(zhàn)略本可能在市場(chǎng)上大有斬獲，卻屢屢敗于專利到期后的原研藥，原因何在?

藥效差距的秘密

在北京以打工為生的孫合林，近幾日藥箱告急。67歲的孫合林一個(gè)月前從老家山東到北京做木匠活，隨身除了糊口的工具，還帶著救急的降血糖藥鹽酸二甲雙胍腸溶片。半年前他在家鄉(xiāng)體檢時(shí)查出2型糖尿病。藥品是在一家縣級(jí)人民醫(yī)院開(kāi)的。眼看藥不夠吃，孫合林在斷藥前一周拿著以前的藥盒到藥店買(mǎi)藥。新藥到手后，服用后孫卻隱約覺(jué)得不對(duì)勁，血糖不降反升，心跳過(guò)快、呼吸不暢，高血糖的癥狀似乎重襲。

孫合林懷疑買(mǎi)到假藥，于是到附近的社區(qū)醫(yī)院咨詢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥品名字相同，但來(lái)自不同的生產(chǎn)廠家——同樣是“鹽酸二甲雙胍腸溶片”，一個(gè)是河北一家藥廠生產(chǎn)，另一個(gè)來(lái)自貴州一家藥廠。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(下稱食藥監(jiān)總局)官方網(wǎng)站顯示，這兩種藥都是真藥，擁有相同的產(chǎn)品名稱，只是生產(chǎn)廠家與商品名稱不同。孫合林不明白，“一樣的名字一樣的藥，為什么效果不一樣?”

同大部分患者一樣，孫合林不了解中國(guó)制藥界存在的一種公開(kāi)的秘密：幾十家甚至上百家藥廠仿制、生產(chǎn)同一種藥，藥效卻參差不齊。中國(guó)食品藥品檢定研究院(下稱中檢院)國(guó)際合作高級(jí)顧問(wèn)金少鴻介紹，在治療的關(guān)鍵時(shí)刻，不少醫(yī)生傾向使用原研藥，因?yàn)閲?guó)產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量與原研藥存在差異。

制藥業(yè)內(nèi)人士估計(jì)，70%以上的國(guó)產(chǎn)仿制藥藥效與原研藥存在差距。食藥監(jiān)總局藥品認(rèn)證管理中心處長(zhǎng)李正奇撰文稱，國(guó)產(chǎn)仿制藥總體質(zhì)量比原研藥相差遠(yuǎn)，有的甚至是安全的無(wú)效藥。

雖認(rèn)為不能將所有仿制藥藥企一棍子打死，但齊魯制藥集團(tuán)藥物研究院院長(zhǎng)張明會(huì)、綠葉制藥集團(tuán)法規(guī)與注冊(cè)部總監(jiān)由春娜在接受記者采訪時(shí)也分別承認(rèn)，國(guó)內(nèi)部分仿制藥存在研究不透徹、質(zhì)量控制不嚴(yán)格以致藥效不足的情況。

仿制藥與原研藥的有效化學(xué)成分應(yīng)該是一樣的。原研藥專利到期后，有效成分的分子結(jié)構(gòu)、劑量和理化特性都會(huì)公開(kāi)。比如，“偉哥”的有效成分細(xì)節(jié)甚至在百度百科都能查到。但是，使這些有效成分能成功地按時(shí)在人體內(nèi)釋放，才是藥品發(fā)揮藥效的關(guān)鍵。一粒藥，在經(jīng)過(guò)患者的消化系統(tǒng)時(shí)，需在適當(dāng)時(shí)間崩解、溶化，釋放出有效成分，被胃腸道吸收。

這個(gè)過(guò)程很有講究：如果過(guò)速，可能導(dǎo)致有效成分吸收太快，血清濃度峰值過(guò)高，帶來(lái)副作用，且藥效不夠持久;如果欠速，有效成分就可能來(lái)不及完全溶出就被排出，藥效則發(fā)揮不出。這個(gè)過(guò)程就要依靠藥品使用的輔料與制作工藝，這是藥企研發(fā)極為核心的資產(chǎn)。

以德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林腸溶片為例，拜耳擁有獨(dú)到的制劑技術(shù)，它可以使藥品在專利過(guò)期后依然規(guī)避挑戰(zhàn)，因?yàn)閲?guó)內(nèi)仿制藥無(wú)法在工藝上實(shí)現(xiàn)使藥品只在腸道溶解?！霸兴帍S商，一般擁有多個(gè)工藝配方的專利?！敝袊?guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)孫新生對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者介紹，新藥的專利期限是20年，而藥企在化合物、原料藥專利到期后，還擁有數(shù)年后才會(huì)到期的工藝配方專利，此舉可使專利藥的利用期限相應(yīng)延長(zhǎng)。

另外，藥品的輔料更扮演著關(guān)鍵性角色。輔料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非單一成分，這意味著很難使用簡(jiǎn)單的含量指標(biāo)檢測(cè)它。因此，同一名稱輔料，如果由不同企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)品差別可能很大。有一些輔料品種，如出現(xiàn)一種或幾種特定雜質(zhì)，其在使用環(huán)境下就會(huì)產(chǎn)生不確定的藥理作用，從而帶來(lái)安全隱患。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)規(guī)定，仿制藥審批時(shí)，也需申報(bào)藥品所使用的輔料，及輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)范證書(shū)(GMP)和檢驗(yàn)報(bào)告(COA)，提供分析數(shù)據(jù)。但中國(guó)對(duì)輔料的監(jiān)管尚不嚴(yán)格。2006年出臺(tái)的《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中，沒(méi)有實(shí)行強(qiáng)制認(rèn)證。

一位浙江藥企研發(fā)主管告訴記者，有的藥企為節(jié)省成本，在藥品審批環(huán)節(jié)，向監(jiān)管部門(mén)申報(bào)質(zhì)量較高的輔料廠商，進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)，就更換為廉價(jià)、質(zhì)量次等的廠商。而在藥品制成甚至上市前后，通常不會(huì)被要求再次檢驗(yàn)。

中國(guó)是原料藥的生產(chǎn)與出口大國(guó)，但是輔料的研發(fā)嚴(yán)重不足，新型藥用輔料幾乎全部依賴進(jìn)口。張明會(huì)告訴記者，國(guó)內(nèi)不少仿制藥藥企使用與原研藥不同的輔料進(jìn)行生產(chǎn)，這是導(dǎo)致仿制藥與原研藥藥效差異的原因之一。

有關(guān)部門(mén)動(dòng)作頻頻 成效尚需觀察 

2015年下半年，相關(guān)部門(mén)動(dòng)作頻繁。7月22日，食藥監(jiān)總局啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性核查工作;7月31日晚，該局再發(fā)加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}征求意見(jiàn)公告;8月18日，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，核心就是提高藥品的質(zhì)量，通過(guò)改革來(lái)促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級(jí)。其中明確提出，力爭(zhēng)2018年底前，完成國(guó)家基本藥物口服制劑的一致性評(píng)價(jià)工作。屆時(shí)，未通過(guò)評(píng)價(jià)的基藥口服仿制藥，可能不得上市。這顯示了整頓仿制藥的緊迫性。

上述藥業(yè)資深人士估計(jì)，“一致性評(píng)價(jià)可能會(huì)刷下一大批藥品批準(zhǔn)文號(hào)?！倍哂懈?jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)也隨風(fēng)而動(dòng)。齊魯制藥成立了一個(gè)旨在提高質(zhì)量與藥效的精品工程項(xiàng)目。評(píng)價(jià)工作由每個(gè)藥品的原研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，原研藥由各團(tuán)隊(duì)上報(bào)，負(fù)責(zé)采購(gòu)的部門(mén)統(tǒng)一采購(gòu)。張明會(huì)說(shuō)，“要在原研方面投入更大精力與資金，因?yàn)閷徟鷮②呄驀?yán)格，好的影響是，仿制藥審批的速度有望加快?！?

經(jīng)歷過(guò)幾輪大型的整頓活動(dòng)，可以預(yù)見(jiàn)很多靠以前的批準(zhǔn)文號(hào)吃老本、缺乏創(chuàng)新和提升質(zhì)量能力的藥企，一旦失去批號(hào)也就被淘汰了。隨之，參與仿制藥的企業(yè)將減少。不過(guò)，張明會(huì)表示，對(duì)制藥行業(yè)的整頓不能依靠一陣風(fēng)或者疾風(fēng)暴雨似的改革，而是要制定長(zhǎng)久的、連貫的、科學(xué)規(guī)范的管理制度與規(guī)范。由春娜認(rèn)為，接下來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)制定與企業(yè)自查階段也不能過(guò)急推進(jìn)。